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科学家破解离子通道难题

共被查看 1895 次      添加:2016-05-16 15:09:12      来源:上海药物研究所

        5月13日,国际期刊Cell Research 在线发表了由中国科学院上海药物研究所研究员高召兵和中国科学院生物物理研究所研究员徐涛团队联合研究的最新科研成果。该项工作从全新角度研究并诠释了“一个电压门控钾离子通道需要几个电压感受单元”这一领域内极受关注的问题。
  电压门控钾离子通道包括40余个成员,广泛分布于大脑、心脏、肾脏、胰脏、免疫系统、内分泌系统以及肌肉等组织中,在一系列生命活动中发挥重要功能。编码电压门控钾离子通道的基因缺陷会导致严重的神经、心脏、肌肉及代谢等相关疾病,其小分子调节剂已广泛应用于临床治疗。
  电压门控钾离子通道是对称四聚体结构,每个亚基在结构上可分为感受膜内外电压变化的电压感受单元(VSD;Voltage Sensing Domain)和负责通过离子的通道孔道区 (Pore Domain),因此每个电压门控钾通道包含四个电压感受单元。电压感受单元如何感受电压变化进而控制孔道区开关是离子通道领域最受关注的研究方向,学者将这个问题凝练为“一个电压门控钾通道需要几个电压感受单元”。过去20年来,虽然领域内的学者们采用包括结构生物学、计算生物学、分子生物学在内的多种手段对这个问题进行了深入和广泛的研究,但结果迥异,迄今仍无共识。
  针对这一困扰已久的问题,上海药物所和生物物理所的研究人员另辟蹊径,发展了一套称为“GVTDT,Graft VSD To Dimeric TASK3”的电压感受单元移植策略。在这套策略中,研究人员使用一种本身不包含电压感受单元的TASK3钾通道作为受体(host),而将不同电压门控钾通道看作提供电压感受单元的供体(donor),采用分子生物手段将供体的电压感受单元移植给受体,进而构建出含有两个甚至一个电压感受单元的新型人工通道。研究人员发现,这些新构建的通道具有与原供体类似的电压敏感性,可以被电压开放和关闭,证明一个电压感受单元即可以有效调控电压敏感钾通道的开放和关闭,是电压感受单元调控孔道区这一研究方向的重要进展。
  值得一提的是,这些新构建的通道可被作用于原供体电压感受单元的小分子药物所调控,实现了小分子敏感性在不同钾通道中的移植。电压感受单元是很多药物的作用位点,靶向电压感受单元是发现亚型选择性调节剂和药物的有效途径之一。该项研究为发展作用于电压感受单元的选择性离子通道药物提供了新工具蛋白和新思路。
  上海药物所博士研究生兰茜和生物物理所博士研究生樊春燕为研究论文的共同第一作者,共同作者还有生物物理所纪伟博士和上海药物所硕士研究生田福云,通讯作者为高召兵和徐涛。该项研究工作得到了国家重大科学研究计划、国家自然基金委、中科院和上海市科委等基金的资助 。

 

移植电压和小分子敏感性的GVTDT策略

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